王静萱 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 一、一般资料 患者，女，58岁，绝经。2008年因“左乳癌”于当地医院行“左侧乳腺扩大根治术”。术后病理示：左乳肿物长径6cm，浸润性导管癌II级，腋下淋巴结0/17。免疫组化示：雌激素受体（ER）阳性、孕激素受体（PR）阳性、HER2阴性、Ki-67指数约20%。术后行辅助内分泌治疗5年，具体为Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬10毫克每天2次口服至2013年2月。 2016年10月，患者左乳腺癌术后8年余，因左颈部淋巴结肿大就诊于当地医院，行乳腺超声复查示：左乳缺如，左锁上多发淋巴结肿大，较大者15毫米×14毫米。2016年11月行颈部淋巴结清扫术，术后病理示：颈部淋巴结见低分化癌，淋巴结转移2/17。免疫组化示：ER阳性80%、PR阳性80%、HER2阴性（免疫组化1+、荧光原位杂交阴性）、Ki-67指数约20%。术后行吡柔比星50毫克＋环磷酰胺0.8克＋多西他赛100毫克化疗2周期后因患者无法耐受副反应而停止，开始口服Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬10毫克每天2次，未规律复查。 2019年12月患者因“胸壁出现结节2月余”就诊于我院，免疫组化等在我院进行会诊，结果与当地医院结果一致。 二、检查 1、辅助检查：2019年12月颈胸全腹部增强CT示：双锁上见肿大淋巴结；双侧胸壁、右下腹壁见等密度肿块影，最大长径约32cm；纵隔内及右肺门见增大淋巴结，双肺见多发大小不等结节影；骨窗示胸骨、多发椎体、肋骨、右侧髂骨见结节状高密度影。 2019年12月增强CT示：双肺多发转移瘤 三、治疗经过 结合病史及美国国家综合癌症网络（NCCN）指南[5]推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗为激素受体阳性乳腺癌优选方案。患者经筛选入组使用达尔西利＋氟维司群至今：2019年12月3日第一天用药，达尔西利150毫克每天1次连续服用3周，停1周；氟维司群500毫克每28天肌注（首次用药后2周再给予500毫克）。治疗期间每8周评价一次；最佳疗效：部分缓解；至2022年4月15日，患者无进展生存达到28个月。 左3为2019年12月CT示（基线）右3为2021年04月CT示 该患者为激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌，初治II期，术后辅助他莫昔芬治疗5年，停药3年后复发。复发转移后行颈部淋巴结清扫术，一线解救方案化疗序贯内分泌治疗，吡柔比星50毫克＋环磷酰胺0.8克＋多西他赛100毫克方案化疗2周期后序贯他莫昔芬治疗3年。之后双肺多发转移，二线入组临床研究，使用达尔西利联合氟维司群，治疗中显示出确切疗效，最佳疗效评估部分缓解，至今无进展生存>28个月，目前仍在随访中。血液学不良反应单一、易管理；治疗期间出现2级白细胞计数减少和2级中性粒细胞计数降低，给予口服升白药物，未影响治疗，耐受性好。 张清媛 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长 主任医师、教授、博士研究生导师、省教学名师 患者在晚期一线化疗序贯内分泌治疗期间出现多发肺转移，属于晚期二线治疗患者。PALOMA-3[1]、MONARCH-2[2]、MONARCH-plus[3]、DAWNA-1[4]研究CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗组中位无进展生存11.2~16.9个月。结合本例患者，至今无进展生存>28个月，其无进展生存时间无疑优于既往研究数据。 根据NCCN指南[5]和中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识（2018版）[6]，内脏危象的定义：由症状、体征、实验室检查、疾病快速进展确认的数个脏器功能异常。内脏危象并非单纯指存在内脏转移，而指危重的内脏情况需快速有效治疗而控制疾病进展。对于存在内脏危象、需要快速减轻肿瘤负荷的转移性乳腺癌临床首选化疗。结合本例患者，患者一线进展后伴有多发肺转移，癌性淋巴管炎；但未出现呼吸困难等症状（症状上不符合内脏危象）。因此入组了DAWNA-1研究，经达尔西利联合氟维司群的治疗，患者肺部病灶逐渐缩小，达到PR状态，至今无进展生存>28个月。2021年美国临床肿瘤学会年会，Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利真实世界数据[7]显示了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在内脏危象的初步疗效，其结果表明与化疗相比，在诊断时存在内脏危象的情况下，使用CDK4/6抑制剂，总生存可改善5个月。据了解，由中国医学科学院肿瘤医院马飞教授发起，激素受体阳性晚期乳腺癌伴内脏危象患者使用达尔西利＋内分泌治疗的研究者发起研究正在开展。期待未来达尔西利联合内分泌治疗在内脏危象患者中更进一步的探索。 激素受体阳性乳腺癌全国多中心流行病学研究[8]于2021年发表在瑞士《肿瘤学前沿》杂志，调研结果显示中国一线化疗占比78.2%，二线化疗占比55.1%。结合本例患者既往晚期解救接受过化疗，其进展后使用达尔西利联合氟维司群仍有较好的疗效。从几个CDK4/6抑制剂联合氟维司群的研究基线来看，仅有PALOMA-3[1]研究（占33%）和DAWNA-1[4]研究（占27%）入组了晚期阶段接受解救化疗的患者，更符合中国临床诊疗现状。其中针对晚期阶段接受过化疗的患者，达尔西利联合氟维司群治疗组中位无进展生存风险比为0.68，联合治疗组疾病进展风险下降32%。 目前多项随机对照研究证实了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对于激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌的显著疗效以及良好安全性。DAWNA-1[4]研究达尔西利联合氟维司群的主要不良反应以中性粒细胞减少为主，且未观察到发热性中性粒细胞减少；非血液学不良反应发生率低，≥3级谷草转氨酶升高比例0.4%（仅1例），且未观察到≥3级腹泻发生。结合本例患者，治疗过程中出现白细胞计数降低 1～2级，中性粒细胞计数降低 1～2级，给予口服升白药物，未影响研究药物治疗，是可控可管理的。患者长期服药更安全，依从性佳。 病例提供
主任医师，教授，博士研究生导师
临床资料
四、病例总结
五、专家点评
六、参考文献
-
Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus Palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439. -
Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. -
Zhang QY, Sun T, Yin YM, et al. MONARCH plus: Abemaciclib plus endocrine therapy in women with HR+/HER2- advanced breast cancer: the multinational randomized phase III study. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920963925. -
Xu B, Zhang Q, Zhang P, et al; DAWNA-1 Study Consortium. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med. 2021;27(11):1904-1909. -
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419 -
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识(2018版). 中华肿瘤杂志. 2018(9):703-713. -
Dawood S, Brzozowski K. Efficacy of CDK4/6i in the visceral crisis setting: Result from a real-world database. J Clin Oncol. 2021;39(15_suppl):1047. -
Wu Y, Han Y, Yu P, et al. Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer: A Nation-Wide Multicenter Epidemiological Study in China. Front Oncol. 2021;10:599604.
